重疊性雙核小體形成模型，圖片來自Waseda University。

揭示核小體如何重定位有助認識遺傳病產(chǎn)生在一項新的研究中，日本早稻田大學結構生物學教授Hitoshi Kurumizaka領導的一個研究小組解析出存在重疊的雙核小體（overlapping dinucleosome，以下稱重疊性雙核小體）的晶體結構。核小體二聯(lián)體是一種新發(fā)現(xiàn)的染色質結構單元。這可能解釋了核小體重新定位如何發(fā)生，并且為開發(fā)治療遺傳疾病的藥物提供有價值的信息。相關研究結果發(fā)表在2017年4月14日的Science期刊上，論文標題為“Crystal structure of the overlapping dinucleosome composed of hexasome and octasome”。

人是由單個細胞發(fā)育而來的，這個細胞重復地發(fā)生分裂從而形成整個人。這些分裂的細胞都會攜帶相同的遺傳信息，并且分化為具有不同功能的組織。比如，當手形成時，僅形成手的基因會“開啟”，而除此之外的所有其他基因保持關閉。表觀遺傳學是一種旨在解釋這種所謂的基因開關的研究領域，該基因開關控制著每個有機體染色質中的基因表達。

DNA儲存了人的遺傳信息，長2米。這種長的DNA必須被包裝在直徑僅大約10微米的細胞核中。為此，這種DNA靈巧地折疊成一種被稱作染色質的結構。在這種情形下，為了破譯細胞中的遺傳信息，這種染色質結構必須動態(tài)地發(fā)生修飾來讀取它。這種染色質結構變化調節(jié)著基因的讀取差異，并且區(qū)分細胞的表型差異。

染色質是由四種組蛋白和DNA組成，而且DNA纏繞在一連串核小體上。當讀取遺傳信息時，利用染色質重塑因子SWI/SNF重新定位讀取起始位點附近的核小體，染色質結構發(fā)生變化從而使得組裝成染色質的DNA更容易被讀取。隨后，用來轉錄基因的RNA聚合酶從這種核小體重新定位的位置開始讀取DNA。這種重新定位現(xiàn)象被稱作核小體重塑（nucleosome remodeling）。人們已猜測在核小體重塑中，發(fā)生重新定位的核小體與附近的核小體相互碰撞而形成一種染色質結構單元，即重疊性雙核小體。這種重疊性雙核小體的形成被認為在調節(jié)這種基因開關中發(fā)揮著至關重要的作用，但是它的存活和真實結構是未知的。

Kurumizaka教授的研究小組解析出一種重疊性雙核小體的原子分辨率的三維結構。在這種重疊性雙核小體的結構中，一種組蛋白八聚體核小體丟失它的組蛋白二聚體H2A-H2B，因此，這種重疊性雙核小體是由一個組蛋白八聚體核小體和一個組蛋白六聚體核小體結合在一起形成的。

“我們的小組開發(fā)出一種方法在體外重建重疊性雙核小體，而且高純度地大量制造它們。我們成功地讓純的重疊性雙核小體結晶，并且利用這些重疊性雙核小體晶體，我們在一種大規(guī)模的同步輻射裝置SPring-8上開展X射線衍射實驗。”

這些發(fā)現(xiàn)有望讓人們進一步研究重疊性雙核小體與基因開關之間的關聯(lián)。

再者，核小體重塑蛋白發(fā)生的突變已在卵巢癌和膀胱癌等多種癌癥中發(fā)現(xiàn)。這提示著重疊性雙核小體的不完整形成可能觸發(fā)這種基因開關異常，從而讓正常的細胞轉變?yōu)槟[瘤細胞。相應地，理解這種重疊性雙核小體的原子結構可能為理解異常的染色質動態(tài)變化如何與癌癥相關聯(lián)提供有價值的信息，從而為開發(fā)抗癌藥物提供*的信息。

在未來，Kurumizaka教授對研究這種重疊性雙核小體形成與細胞中的基因組DNA功能存在的關聯(lián)性感興趣。